Az 1514-es parasztfelkelés baljós eseményei csak nyitányát jelentették az ezt követő csapásoknak. 1521-ben elesett a Délvidék védelmének kulcsa, Nándorfehérvár, a mai Belgrád. 1526-ban a török sereg megsemmisítő vereséget mért a magyar csapatokra Mohácsnál.
A halott II. Lajos helyett két, egymással harcoló királyt választottak a magyar rendek, Habsburg Ferdinándot és a török támogatást élvező magyar nagybirtokost, Szapolyai Jánost. Tolna megye szilárdan János király pártján állt, ám ez sem menthette meg a törököktől. 1541-ben a szultán elfoglalta Budát, s a következő néhány évben fokozatosan birtokba vette és kiszélesítette az oda vezető felvonulási útvonalat, amely Tolna megyén át vezetett. Anyavár bevételével megnyílt a törökök előtt a Sárvíz völgye, s ők lettek az urak Kölesden is.
E zaklatott, bizonytalan korban, feltehetőleg a mohácsi csata idején ásták el azokat az ötvösmunkákat, amelyek valószínű tulajdonosa Sárkány Ambrus, II. Lajos király bizalmi embere volt, aki maga is elesett a harc során. A leletek a XIX. század elején kerültek elő, napjainkban kölesdi ezüstkincsként a Magyar Nemzeti Múzeumban őrzik őket. A hagyomány szerinti negyven darab ezüstpohárból és -serlegből hét darab került a múzeumba. Az edények közül kiemelkedik egy 22,6 centiméter magas, kívül-belül aranyozott fedeles serleg, amely a reneszánsz serlegek gótikus előzményének tekinthető.
A török hatalom konszolidációja viszonylag gyorsan haladt előre, amit a megye váraiban hagyott helyőrségek létszámának csökkenése is jelez. A törökök nem vették át a magyar közigazgatás területi beosztását. Tolna megye területén négy, a megyéhez mérhető nagyságú közigazgatási egység osztozott: a szekszárdi, a simontornyai, a koppányi és a budai szandzsák. Ennél kisebb területi egység volt a náhije. Kölesd a hódoltsági időszak kezdetén a simontornyai szandzsák simontornyai náhijéjéhez tartozott. A hódító seregek nyomában megszálló csapatok, a polgári közigazgatás képviselői, kereskedők, iparosok, papok érkeztek, de a XVI. században csekély számukkal nem veszélyeztették a vidék alapvetően magyar jellegét. Új uraiknak a magyar jobbágyok termésük egytized részével tartoztak, amit az állam számára fizetett fejadó és rendkívüli hadiadó egészített ki. E terhek önmagukban nem haladták meg azokat az adókat, amelyekkel a jobbágyok korábban magyar földesuraiknak, illetve az államnak tartoztak. Rontotta azonban helyzetüket, hogy a magyar állam és a földesurak tovább is igényt tartottak a hódoltsági területekre és azok adójára. A magyar végvárakból katonai erővel kivonuló adószedők által behajtott összeg a török adók ötven százaléka körül mozgott.
Az 1560-as évek elején földesúrként a pécsi püspöknek sikerült megadóztatnia Kölesdet számos más környékbeli faluval együtt. 1586-ban Berenhidai Huszár Péter kapta adományba, 1590-ben viszont már budai káptalani jószágként szerepelt. A megszállást és a közigazgatás megszervezését követően a hódítók első feladata az adófizető lakosság összeírása volt. Ennek köszönhetően a korábbi évszázadoknál sokkal részletesebb információkkal rendelkezünk Kölesd lakosságáról és gazdasági tevékenységéről. Mivel Tolna megye Szapolyai János pártján állt, viszonylag békés körülmények között élhetett 1541-ig, s a megye 1541–1544 között bekövetkezett elfoglalása sem okozott túlságosan nagy veszteséget emberben és anyagi javakban. A simontornyai szandzsák lélekszáma – amelyhez Kölesd is tartozott – még emelkedett is, 1565 táján tetőzött, majd egy évtizednyi stagnálás után csökkenni kezdett. A népesség csökkenésében nem a nagy hadjáratok – amelyek nem érintették a területét –, hanem inkább a magyar végvárak zsákmányszerző portyái, a kettős adóztatás terhei játszottak szerepet. A dolog természetéből következően a népességfogyást alapvetően elvándorlás idézte elő. A migráció célpontjai a szekszárdi szandzsák nagyobb s ezért biztonságosabb városai illetve a királyi Magyarország voltak.
A szandzsákéhoz hasonlóan alakult Kölesd lakossága is. Az összeírt családfők száma 1546-ban húsz fő volt, 1570-ben 54 fővel tetőzött, majd tíz év alatt 21-re csökkent. Összehasonlítva Kölesd lélekszámát a szandzsák településeinek egészével megállapítható, hogy lakossága valamivel a helységek átlaga felett volt, de összevetve például Tolna mintegy ötezer fős lakosságával, két–háromszáz fős népessége alapján nem következtethetünk valóban jelentős településre, A falu népessége magyar volt s maradt egészen a XVI. század végéig, sőt a nevek alapján feltételezhető, hogy a kisszámú, korábban bevándorolt szláv lakosságot is beolvasztotta. A nevek viszonylagos állandósága stabil, tartósan letelepedett népességre enged következetni. A Nyeregjártó, Kovács, Csordás nevek a kor szokásait ismerve foglalkozásra utalnak. Hasonlóan beszédes a Kapás, Nemes, Csuka, Hagymás, Kocsi, Bor, Kakas családnév is. Az Apari, Igari, Gyönk nevek a családok korábbi lakóhelyéről tudósítanak, s arról tanúskodnak, hogy a lakosság a török hódoltságig viszonylag szűk területen belül mozgott. A községnek 1546–1552 között papja is volt Márkus személyében, ám nem világlik ki, hogy katolikus, avagy az akkoriban terjedő protestáns felekezetek valamelyikének híve volt-e. Márkus pappal egy időben élt a faluban két, feltehetőleg írástudó ember, György és Máté diák is.
A közigazgatás nemesi szerveinek, így a megyének a megszüntetésével ellentétben a törökök helyükön hagyták a falusi bírót és az esküdteket, szolgálataikat az adó behajtásában, a közmunkákban, utasításaik végrehajtásában ők sem nélkülözhették. A lakosság életkörülményeiről forrásaink alig szólnak. A kis lélekszámú falu lakossága félig földbe süllyesztett paticsfalú (vesszőből font, sárral tapasztott) házakban lakott, mindig készen arra, hogy katonaság felbukkanása esetén ökreit maga előtt hajtva elrejtőzhessék. A kor gazdasági életének alapját a gabona- és a szőlőtermelés jelentette. A földműveléshez elengedhetetlen volt igás állatok birtoklása, egy egész telekhez nyolc, fél telekhez négy ökröt számítottak. A szántókat nyomásos rendszerben művelték, később az elnéptelenedéssel a termelés visszaesett a parlagoló rendszerbe. A földeket két-három évente újraosztották, magántulajdonban voltak viszont a szőlők, az irtványföldek.
Kölesden az adójegyzékek tanúsága szerint búzát, kétszerest (búza és rozs keveréke), káposztát, kendert, lent, hagymát, fokhagymát termeltek. Az egyes paraszti gazdaságok a legjobb évben átlagosan 168 kile búzát, 43,7 kile kétszerest termeltek (1 kile = 30,76 vagy 41 kilogramm). Egy család saját szükséglete hatvan kilére tehető, tehát Kölesdnek jó termésű években tekintélyes, piacon értékesíthető feleslege képződött. Még a legalacsonyabb regisztrált termés is fedezte – szűkösen – a helyi lakosság megélhetését. Míg Tolna megye, illetve a simontornyai szandzsák gazdaságában a bor jövedelem tekintetében 27–47 százalék közötti részesedéssel a második helyre szorította a gabonatermelést, Kölesden a gabona megőrizte vezető szerepét. A szandzsák átlagában 1552-ben egy tizedfizetőre 27,4 hektoliter must jutott, Kölesden ezzel szemben a 13,2 hektoliterrel a felét sem érte el. Az állattenyésztés jelentősége Tolna megyében meglehetősen szerény volt. A sűrű településhálózat következtében szűk volt az egyes falvak határa, s ez nem kedvezett a nagy területet igénylő rideg marhatartásnak. Juhot csupán a gazdák kisebb része tartott, s alacsony volt a sertések száma. Hasonló volt a helyzet Kölesden is. Lakói egyáltalán nem tartottak juhot, s csak minimális adót fizettek sertéseik után.
Bár forrásaink nem szólnak róla, a Sárvíznek és a körülötte elterülő mocsárvilágnak köszönhetően az emberek táplálkozásában nyilvánvalóan fontosabb szerepet játszott a hal, mint a később dominánssá váló marha-, majd sertéshús. A mezőgazdasági terményfelesleg értékesítésének fő színtere a vásár volt. A falu nem szerepelt a vásáros helyek között, így lakói nyilván a környék jelentősebb sokadalmaira, Endrédre, Ságvárra, Simontornyára, Görbőre jártak. Simontornyán vonult át az Alföld–Pettau–Velence között lebonyolított marhakivitel egyik útvonala. Kölesd ugyan ebben a távolsági kereskedelemben nem játszott szerepet, ugyanakkor a rév közvetlen összeköttetést teremtett Tolnával, a hódoltság egyik legnagyobb városával, s ez jelentőségében az alegresi fölé emelte. A község jövedelmét egy malom is gyarapította, amely nem volt ugyan a simontornyai nyolckerekűhöz mérhető, de a nagyobbak közé tartozott.
Mindent összevetve Kölesd lakóinak gazdasági helyzete kedvezőnek mondható. Az 1565-ben a törököknek fizetett 6447 akcse adóval Kölesd ugyan a száz akcsétől a 21550 akcséig terjedő skála alsó harmadában tanyázott, de a jegyzéken szereplő 119 település közül így is a kilencedik helyen állt gazdasági erő tekintetében. A XVI. század utolsó évtizedeiben bekövetkező elvándorlás tehát nem a termelés anyagi-technikai körülményei ellehetetlenülésének, hanem a hódoltsági területeken uralkodó közállapotoknak – a szpáhik és a várkatonák kapzsiságának, a kétfelé adózás terheinek – tudható be.
A török hódítás a közhiedelemmel ellentétben nem járt a népesség és a termelés azonnali hanyatlásával, a tragikus fordulatot a tizenöt éves háború (1591–1606) és a beköszöntő XVII. század hozta meg, s a felszabadító háború tetézte be a század végén. A termelőerők rohamos hanyatlása a falvak sokaságának elpusztulásával, a magyar etnikum eltűnésével járt. Az üres falvakba a törökök szervezetten szerb, bolgár és boszniai vlach pásztorokat telepítettek. A XVII. századi török defterekből eltűnt Kölesd is. Egy évszázados hallgatást követően csupán a török elleni felszabadító háború idején bukkan fel újra a település neve a forrásokban.